在线配资平台大全阿霉素与脓毒症所致心肌损伤的机制：差异性与趋同性

阿霉素（DOX）是蒽环类抗癌药物的代表性制剂，广泛应用于乳腺癌、淋巴瘤、急性白血病、卵巢癌等恶性肿瘤的治疗[1-4]。然而，该药也可导致多种副作用，其中剂量依赖性心脏毒性严重制约了其临床应用。虽然国际心脏肿瘤学会对癌症治疗相关的5种常见心血管毒性（包括心肌病/心力衰竭、心肌炎、血管毒性、高血压、心律失常和QTc延长[5]）达成了共识定义，且临床监测手段的进步为心脏病变的早期诊断提供了支持[6]，但DOX造成的不可逆心肌损伤仍是临床实践中亟待解决的难题。

感染是肿瘤患者化疗期间面临的又一重大难题，化疗引起的严重骨髓抑制与免疫抑制显著增加了患者的感染风险，并易发展为脓毒症及多脏器功能损伤。脓毒症被定义为机体对感染反应失调，进而引发危及生命的器官功能障碍[7]。其中脓毒症心肌损伤（SIMI）亦称为脓毒性心肌病（SCM），其以左心室扩张、射血分数降低为主要特征，成为导致脓毒症患者死亡的主要原因之一[8]。

铁死亡是近年来发现的新型细胞死亡方式，不仅是DOX相关心肌损伤的重要机制，而且通过脂多糖（LPS）建立SIMI模型发现，铁死亡明确参与其中。此外，表观遗传是调控基因表达的重要方式，近年来证实其通过铁死亡亦介导了上述两种心肌损伤的病理过程。DOX相关心脏毒性与SIMI在肿瘤患者，尤其是重症肿瘤患者中较为常见，且均显著增加不良预后风险。本文立足于铁死亡与表观遗传调控通路，系统梳理DOC与脓毒症诱导心肌损伤的机制，并在其差异性分析的基础上，探索二者共同的病理生理改变，从而为制订相关防治策略提供理论依据。

1心肌损伤的机制：氧化应激、线粒体功能障碍及炎症反应

细胞响应氧化应激的方式是决定细胞状态的关键因素。大多数生物体在基于还原/氧化（氧化还原）的代谢过程中依赖氧气作为最终电子受体。在引起细胞氧化应激的条件和氧衍生物质中，膜双层中脂质的氧化修饰（如脂质过氧化）已成为整合一系列环境和遗传输入（包括热和辐射暴露、代谢、氧化还原稳态、免疫监视和细胞间接触，以及致癌和肿瘤抑制信号传导）的纽带[9]。

氧化应激是指机体抗氧化防御系统减弱与活性氧（ROS）和活性氮（RNS）过度产生之间失衡而引起的一种应激状态，其可造成细胞超微结构和能量代谢改变，最终导致细胞死亡（如凋亡、坏死和自噬）。氧化/亚硝化是诱导氧化应激的重要环节。过量的一氧化氮与超氧阴离子相结合形成过氧亚硝酸盐，在细胞质和线粒体中通过多种途径加剧细胞及线粒体损伤，包括诱导膜脂质过氧化、通过氧化和亚硝化使多种生理过程中的酶类及其他蛋白失活、激活应激信号通路等。因此，氧化/亚硝化可协同造成线粒体损伤和功能障碍，从而导致心肌缺乏能量供应和收缩力下降。

作为心肌能量代谢的核心环境，线粒体通过氧化磷酸化为心脏持续泵血提供约90%的能量供应，其体积占比在哺乳动物心肌细胞中高达22%～37%[10-11]。除上述功能外，线粒体还参与调节钙稳态、激素代谢、体温维持、活性氧/氮物质生成及细胞信号转导等多种生理过程，并在细胞凋亡与死亡调控中发挥关键作用。因此，线粒体功能障碍和生物能衰竭被认为是多种心血管疾病发生发展的基础，相关通路亦被视为潜在的治疗靶点[12-13]。

1.1 DOX诱导氧化应激与炎症反应

DOX相关心脏毒性与其独特的醌基团氧化还原循环密切相关。在细胞色素P450还原酶、黄嘌呤氧化酶及NADPH氧化酶的催化作用下，DOX的醌基团从单电子状态还原为半醌中间体，该中间体通过与氧分子快速反应生成超氧阴离子，后者在超氧化物歧化酶作用下转化为毒性较小的过氧化氢[14]。

然而，在Fe2+存在的微环境中，过氧化物通过Fenton反应进一步转化为活性与毒性更强的羟基自由基，由此构成级联放大的ROS生成体系[15]。值得注意的是，DOX与心磷脂之间的高亲和力使其易在线粒体内蓄积，进而诱发线粒体内部产生大量ROS。这些ROS通过氧化修饰线粒体蛋白、引发脂质过氧化反应以及损伤线粒体DNA，可破坏肌膜结构的完整性并导致线粒体功能障碍，最终引发心肌收缩能力下降。研究证实，维生素C通过调控一氧化氮合酶（NOS）活性可有效缓解DOX诱导的亚硝化应激损伤[16]。

白藜芦醇可逆转谷胱甘肽（GSH）耗竭[17]、恢复超氧化物歧化酶活性[18]，通过线粒体定向递送白藜芦醇激活的心脏祖细胞，增强受损心肌的线粒体功能，从而可提升DOX诱导心肌病小鼠模型的存活率[19]。上述研究明确了氧化应激和线粒体障碍在DOX心脏毒性发生中的核心地位。

近年来多项研究逐步揭示了DOX心肌毒性调控网络的分子架构。Shi等[14]总结了DOX诱发心肌病的主要氧化应激和炎症信号通路：在氧化应激方面，通过激活多条信号通路及干扰NOS、NADPH氧化酶和Fe2+信号传导，诱导ROS和RNS过度生成并导致机体发生氧化应激反应；在炎症反应方面，通过作用于NLRP3炎症小体/caspase-1/气膜蛋白 D、高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4/丝裂原活化蛋白激酶/核因子κB（NF-κB）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/转录因子EB/NF-κB通路，促进炎症细胞因子分泌和释放，进一步引起细胞和组织损伤。

值得注意的是，有研究发现心肌细胞中的纤连蛋白Ⅲ型结构域蛋白5通过激活AKT/mTOR信号传导，经AKT/糖原合成酶激酶3β/FYN/核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路发挥抗氧化作用[20]，为心肌保护提供了潜在的治疗靶点。

1.2 脓毒症诱导的炎症反应与线粒体功能障碍

1.2.1 细胞因子过度激活及促炎与抗炎失衡

心脏炎症反应的启动与调控遵循经典的先天免疫识别机制。心肌细胞通过模式识别受体（PRRs）感知病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）来激活炎症反应[21]。PRRs激活后通过在细胞质中组装炎症小体，将前体蛋白裂解为具有活性的细胞因子，以消除病原体、减轻感染[22-24]。PRRs对PAMPs和DAMPs的响应也可激活NF-κB通路、上调炎症相关基因表达，从而激活炎症反应[22-23]。

值得注意的是，在生理状态下此种调控机制可有效清除病原体。有研究揭示，p62依赖性线粒体自噬可调节NF-κB信号，为维持炎症平衡提供了重要分子基础，但在发生脓毒症时全身PRRs过度活化会导致炎症反应失控，进而诱发器官功能障碍[25-27]。

在脓毒症病理进程中，免疫细胞检测到PAMPs和DAMPs后，通过自分泌、旁分泌及内分泌的方式释放的细胞因子可形成复杂调控网络。以白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8为代表的促炎细胞因子和以IL-4、IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）为代表的抗炎细胞因子动态失衡是导致心肌损伤的核心病理机制[28]。采用盲肠结扎穿孔法建立脓毒症小鼠模型发现，心肌细胞中促炎细胞因子大量生成并释放，同时左心室出现特征性结构改变，具体表现为IL-1β表达显著上调，α-肌动蛋白表达降低，并伴明显的左心室出血[21]。上述病理改变可能与NF-κB/NLRP3/IL-1β信号轴异常激活有关，抑制该信号轴则可有效预防脓毒症所致的心肌病变[29]。

补体系统异常激活是SIMI的另一重要机制。研究发现，脓毒症状态下心肌细胞可通过补体成分C5a-C5a受体轴（C5a-C5aR）产生心肌抑制因子，进而导致心肌损伤[30]。动物实验表明，脓毒症发生时心肌细胞C5aR表达显著上调；而在缺乏C5aR1或C5aR2的情况下，心肌细胞内IL-1β和NLRP3表达下降，进一步外源性补充重组C5a可诱导野生型心肌细胞中ROS水平升高[31]。此外，使用中和抗体阻断脓毒症大鼠体内C5a表达后，其心肌细胞在体外未出现自发性收缩或舒张功能异常。上述研究提示，C5a-C5aR轴通过调控炎症反应参与SIMI进展，该通路或可为SIMI的防治提供新的研究方向。

1.2.2 线粒体功能障碍

在SIMI模型中，线粒体损伤出现了多维度病理改变。电子显微镜观察显示，脓毒症动物心肌细胞线粒体出现嵴结构紊乱等超微结构异常[32]，然而此类形态学改变究竟是疾病发生的始动因素，还是心肌功能衰竭后的继发表现，目前仍存争议。从分子机制层面分析，生理状态下，线粒体通过电子传递链产生的ROS可被GSH等内在抗氧化系统有效清除，维持细胞氧化与还原反应处于稳态[33]。然而发生脓毒症时，ROS过量生成以致与线粒体抗氧化能力之间失衡，会引起氧化应激程度逐渐加剧，从而干扰信号级联反应，导致蛋白质、脂质和DNA氧化发生可逆和不可逆性损伤[34]。

值得关注的是，亚硝化应激与氧化应激在脓毒症中具有协同损伤效应[35]。在心脏中，组成型NOS与诱导型NOS的异常激活可导致一氧化氮代谢紊乱[36]：生理浓度的一氧化氮以剂量依赖性方式诱导血管舒张、降低心肌收缩力，并在抑制线粒体呼吸的同时促进其生物合成[37]。在脓毒症状态下，诱导型NOS过表达会导致一氧化氮过量生成，不仅抑制细胞色素C氧化酶活性，还会与超氧阴离子反应生成过氧亚硝酸盐，而后者通过对关键功能蛋白进行硝化修饰，进一步加剧线粒体损伤[38]。研究显示，黑色素纳米颗粒可通过减少ROS生成并改善线粒体稳态，从而预防LPS诱导的SIMI[39]，或可为该病的防治提供新的潜在策略。

综上所述，DOX和脓毒症虽作用途径不同，但均通过氧化应激和线粒体功能障碍破坏心肌稳态，为铁死亡的发生奠定共同病理基础。

2 铁死亡：DOX与脓毒症所致心肌损伤的共同通路

调节性细胞死亡（RCD）的机制研究在过去三十年间取得了重大突破，逐步揭示了其在维持机体稳态中的双向调控作用——生理状态下清除异常细胞，病理条件下则可引发级联损伤[40-44]。铁死亡的概念最早由Dixon等[45]于2012年正式提出，其为一种铁依赖性、非凋亡形式的细胞死亡，符合RCD的标准[46]。在此之前，学界已先后提出“半胱氨酸耗竭所致癌细胞死亡”[47]以及“氧化性细胞死亡”[48]等相关概念。这些早期研究为经典铁死亡调控轴的形成奠定了重要基础。

铁死亡有助于增强肿瘤抑制因子的抗肿瘤活性，多种肿瘤抑制因子可增强细胞对铁死亡的敏感性。例如，p53通过乙酰化修饰特异性抑制溶质载体家族7成员11（SLC7A11）转录，使肿瘤细胞对铁死亡敏感，在体外和体内发挥抗肿瘤作用[49-50]。肿瘤抑制因子和表观遗传调节因子 BRCA1相关蛋白1（BAP1）也可通过下调SLC7A11表达而促进铁死亡[51]。需指出的是，铁死亡在肿瘤发生及治疗中的作用具有多重性，不仅涉及原癌基因和抑癌基因的调控，也与肿瘤微环境密切相关。铁死亡诱导的DAMPs可重塑肿瘤微环境，并通过持续的炎症反应促进肿瘤进展[52]。这一矛盾现象提示，铁死亡、炎症与免疫之间相互作用的复杂性。

多种原因导致的心脏损伤发生进展均涉及铁死亡，具体表现为谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）减少，铁积累增加[53]。铁螯合剂已被证明通过抑制线粒体铁依赖性脂质过氧化和铁死亡途径，具有预防DOX和缺血再灌注诱导的心脏损伤的作用[54]。在基因水平上，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[53]或外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2途径[55]可抑制铁死亡介导的心肌细胞损伤。

如上文所述，氧化应激损伤可在DOX和LPS双重因素下协同被激发。当前研究表明，铁死亡是由铁依赖性磷脂发生过氧化反应驱动的死亡形式。若磷脂氢过氧化物在代谢中未被有效清除，其累积将破坏质膜完整性，从而引发铁死亡[56]。因此，DOX与LPS所引起的氧化应激及线粒体损伤若持续积累，可能通过铁死亡通路协同导致心肌细胞发生不可逆死亡。

2.1铁死亡的分子机制

半胱氨酸-GSH-GPX4轴被认为是哺乳动物铁死亡调节系统的关键通路[57]。半胱氨酸可以氧化形式转运至细胞内或通过内源性反硫化作用生成，是合成还原型GSH的限速底物。GSH是哺乳动物体内最重要的还原剂之一，也是合成GPX4的辅助因子，其减少可直接激活脂氧合酶，抑制GPX4活性，诱导脂质过氧化。GPX4是唯一已知可催化磷脂氢过氧化物还原为磷脂醇的哺乳动物酶，其活性中心的硒代半胱氨酸残基可借助GSH提供的电子，将磷脂氢过氧化物及胆固醇氢过氧化物分别还原为相应的磷脂醇和胆固醇。

动物实验显示，条件性敲除GPX4基因可导致小鼠胚胎成纤维细胞发生脂质过氧化依赖的非凋亡性细胞死亡，并引发海马及大脑皮质区域的神经退行性病变[58]。Yang等[57]Dixon等[59]在实验中发现，铁死亡诱导剂Erastin可减少半胱氨酸合成、降低GSH水平，从而间接导致GPX4失活，而另一种铁死亡诱导剂RSL3则可直接与GPX4催化口袋相结合而促使GPX4失活。二者均通过破坏半胱氨酸-GSH-GPX4轴功能，造成磷脂氢过氧化物蓄积，引起质膜发生不可逆的损伤，最终诱发细胞铁死亡。

通过全基因组筛选发现，铁死亡抑制蛋白1（FSP1）是独立于GPX4 的铁死亡另一调节蛋白[60-61]。FSP1具有NADH:泛醌氧化还原酶活性，可催化泛醌/半氢醌还原为泛醇，后者可直接还原脂质自由基，阻断脂质自氧化链反应；或通过再生氧化的α-生育酚自由基，间接抑制脂质过氧化，从而抵抗铁死亡[60-61]。

2.2铁死亡的调节

目前，虽然学界已确认GPX4、FSP1在铁死亡的重要性，但对于其在转录、翻译水平上的调控机制仍知之甚少。GPX4的表达或活性受硒和GSH的控制。硒可通过U46处的硒代半胱氨酸残基增强GPX4的抗铁死亡活性。在转录水平上，硒通过诱导转录因子AP-2 γ和特异性蛋白1表达上调GPX4水平，发挥保护神经元、改善铁死亡相关脑出血的作用。在持续的氧化应激状态下，GSH的缺乏会导致GPX4发生不可逆性失活，进而影响铁死亡进程。

有研究发现，叉头框蛋白O(FOXO)1可反向调节GPX4表达，在前列腺癌模型中血清和糖皮质激素调节激酶 2（SGK2）通过对FOXO1的THR-24/SER-319双位点进行磷酸化可促进FOXO1从细胞核易位至细胞质，从而解除其对GPX4的抑制作用，间接上调GPX4表达并抑制铁死亡，最终促进前列腺癌转移[62]。在宫颈癌小鼠模型中，线粒体载体1通过触发FOXO1-GPX4轴逆行信号调控铁死亡，为治疗宫颈癌提供了潜在的治疗靶标[63]。

2.3 DOX与脓毒症调控铁死亡的机制

2.3.1 DOX与铁死亡

近年来的研究证据揭示了铁死亡在DOX心脏毒性中的重要地位。研究发现，予以DOX的小鼠表现出明显的心脏毒性，并伴随SLC7A11和GPX4水平下调及铁死亡加速。Ta等[64]研究发现，线粒体外膜蛋白FUNDC2通过调控线粒体谷胱甘肽转运蛋白的稳定性可下调线粒体中GSH水平，从而促进铁死亡，在分子层面参与DOX诱导的心肌病发生。

通过系统的抑制剂筛选实验确证：在DOX诱导的心肌病模型中，可见铁死亡特异性抑制剂Ferrostatin-1显著降低 DOX 诱导心肌病的死亡率，而凋亡、坏死性凋亡及自噬抑制剂均未表现出类似保护效应[54]。其机制涉及Nrf2/血红素加氧酶-1（HO-1）信号轴异常激活：DOX促使心肌细胞中Nrf2核易位并上调HO-1水平，导致血红素降解产生游离铁，进而引发线粒体膜氧化脂质堆积，而Ferrostatin-1可抑制该过程。中药复方生脉饮通过靶向抑制HO-1介导的铁代谢紊乱，可使心肌脂质过氧化水平降低，从而抑制DOX诱导的铁死亡和心脏毒性，为临床治疗DOX相关心肌损伤提供了药理依据[65]。

铁死亡调控网络的核心组分GPX4和FSP1共同构成了心肌保护的防线。在GPX4依赖途径中，非瑟酮通过激活沉默信息调节因子1（SIRT1）/Nrf2通路，可促进GSH和GPX4表达，降低丙二醛和脂质ROS水平，从而抑制铁死亡、改善DOX诱导的心肌病[66]。Nrf2及其抑制蛋白Keap1是调控氧化应激与炎症反应的关键因子。研究表明，当心脏中SIRT1功能缺陷时，可通过影响Nrf2/Keap1信号通路，加剧DOX诱导的心脏损伤铁死亡进程[67]。

白藜芦醇由于其抗氧化和抗炎特性而显示出心脏保护作用，其通过上调心肌细胞中被DOX抑制的p62-Nrf2/HO-1信号轴发挥抗铁死亡作用[68]。在非GSH-GPX4调控机制方面，FSP1-辅酶Q10（CoQ10）共同构成了一条抗铁死亡通路，其保护作用日益受到关注。外源性补充CoQ10已被证实能显著减轻DOX引起的心脏损伤，表现为心电图异常发生率降低及心肌组织超微结构明显改善[69]。上述研究提示，针对铁死亡调控网络的多层次干预，可为克服DOX所致心脏毒性的治疗困境提供新策略。

2.3.2 脓毒症与铁死亡

现有研究证实，在LPS诱导的脓毒症模型中，LPS可通过刺激ROS的产生、丙二醛的堆积从而导致心肌细胞损伤和氧化应激。另一研究发现，LPS作用于小鼠肺组织后，GSH水平、GPX4活水平表达显著降低，从而促进肺组织铁死亡[70]。此外，有研究发现，LPS诱导心肌细胞线粒体损伤的形态学异常与铁死亡线粒体改变相符[71]。上述研究表明，在脓毒症相关的心脏损伤过程中，铁死亡扮演着关键病理角色，其作用主要由ROS介导的脂质过氧化反应所驱动。

铁死亡特异性抑制剂Ferrostatin-1可减少脂质过氧化，进而抑制铁死亡。通过腹腔注射LPS制备脓毒症心功能障碍模型并予以Ferrostatin-1后发现，心脏铁死亡和炎症水平均缓解，心功能障碍得到一定改善，同时，Ferrostatin-1可减轻LPS诱导的线粒体损害，降低包括丙二醛和ROS在内的铁死亡标志物水平。体外实验得到了类似结果，Ferrostatin-1可抑制LPS诱导的H9C2肌纤维细胞脂质过氧化和损伤，而铁死亡诱导剂Erastin和Sorafenib则可加剧LPS诱导的铁死亡[71]。有研究表明，跨膜蛋白43（TMEM43）可抑制p53和铁蛋白表达，上调GPX4和SLC7A11水平，从而靶向缓解心肌细胞的铁死亡进程；而Ferrostatin-1作为一种特异性铁死亡抑制剂，可预防LPS诱导的心脏损伤，并抵消TMEM43沉默带来的恶化影响[72]。

上述研究表明，铁死亡参与了DOX与脓毒症诱发心肌细胞损伤的过程，有望为临床治疗提供潜在的治疗靶点。

3 表观遗传调控在DOX及LPS所致心肌细胞损伤中的作用

表观遗传调控可改变染色质状态和DNA序列编码信息，精密控制基因表达模式，被视为细胞应对环境刺激产生持久记忆的核心机制。此类调控主要借助DNA甲基化、组蛋白修饰、磷酸化/乙酰化修饰等可遗传的表型变化来实现，在不改变DNA序列本身的前提下，对基因表达进行多层次调节[73]。

3.1 DNA甲基化

DNA甲基化是通过添加或去除甲基从而改变DNA构型的一种表观遗传方式，该过程受DNA甲基转移酶的调控，而该酶的生物合成与线粒体密切相关[74]。在DOX诱导心脏毒性的发生机制中，DOX一方面下调DNA甲基转移酶活性，导致DNA甲基化水平降低，另一方面会破坏心脏线粒体生物发生，影响参与脂质代谢和表观遗传调节基因的转录[75]。在LPS诱导的脓毒症模型中，炎症信号亦被证实可招募DNA甲基转移酶至特定基因位点，但其对铁死亡相关基因的特异性调控模式尚待进一步阐明。

3.2 组蛋白修饰

组蛋白乙酰化修饰受组蛋白乙酰基转移酶/组蛋白去乙酰基酶的调节，这些乙酰基调节酶可改善氧化还原状态和ROS水平[76]，而心脏毒性与ROS、抗氧化剂消耗和脂质过氧化引起的氧化应激密切相关。SIRT蛋白属于去乙酰化酶家族，对 DOX 诱导的心肌细胞毒性和线粒体生物合成功能障碍具有保护作用。紫檀芪可通过增强SIRT1活性并激活腺苷酸活化蛋白激酶，进而上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子 1α表达，最终抑制DOX诱导的氧化应激及线粒体损伤[77]。SIRT2则可通过上调FOXO3a和锰超氧化物歧化酶含量，减轻DOX所致的FOXO3a抑制与氧化应激。

3.3磷酸化/乙酰化修饰

FOXO属于哺乳动物中的转录因子家族，包含FOXO1、FOXO3a、FOXO4 和 FOXO6四个成员。此类蛋白可通过高分辨结构域与靶基因启动子内的DNA共同结合元件相结合，通过磷酸化或乙酰化修饰发挥相应的作用。其中FOXO1可调控GPX4表达，加重细胞铁死亡。FOXO1可在细胞核与细胞质间进行穿梭，而其在细胞质中活性受PI3K/AKT、腺苷酸活化蛋白激酶、丝裂原活化蛋白激酶等信号通路/蛋白的调控。

研究显示，DOX可激活FOXO1，加剧心肌细胞凋亡；给予FOXO1抑制剂可减少心肌细胞凋亡[78]。另一研究发现，经DOX处理的动物模型中磷酸化FOXO1表达水平显著降低[79]。上述研究说明，DOX可促进FOXO1表达，并通过其磷酸化/乙酰化等修饰，改变FOXO1的转录作用，进而诱导心肌损伤。与之类似，有研究者在内毒素血症小鼠和 LPS 处理的小鼠肺血管内皮细胞肺组织中发现，FOXO1表达明显上调[80]。

越来越多的证据支持DOX和脓毒症诱导的心脏毒性与表观遗传调控之间存在密切联系，进一步探究FOXO1的翻译后调控机制，有望为寻找有效减轻此类心脏毒性的潜在治疗靶点提供重要线索。

4 未来研究方向

基于上述系统性比较与整合分析，可以认为DOX和脓毒症在诱导心肌细胞损伤过程中，均会引发显著的氧化应激异常，进而导致线粒体及相关蛋白损伤。在多种致损机制中，线粒体损伤与铁死亡构成了潜在的协同损伤交叉点。研究进一步证实，DOX与脓毒症对铁死亡关键蛋白GPX4的影响表现出高度一致性，从而为诱发心肌细胞铁死亡奠定了基础。未来可聚焦以下几个关键方向，以促进领域内基础研究成果向临床转化。

4.1 深入解析心肌细胞死亡通路的相互作用

在心脏损伤进程中，细胞凋亡、焦亡、铁死亡等死亡通路存在复杂的相互作用。未来研究若能在DOX或脓毒症诱导的心肌损伤模型中，通过体内与体外实验，系统探究不同细胞死亡程序在心肌细胞及心脏非心肌细胞（如成纤维细胞、内皮细胞）中的交互作用，并确定其关键调控节点，将有望为心肌细胞损伤的保护提供重要理论依据。

4.2 建立个体化风险预测与干预体系

探索在DOX化疗前或脓毒症早期患者外周血中具有预测价值的特异性生物标志物，用于评估严重心肌损伤或心力衰竭的发生风险。同时，可尝试结合纳米技术等前沿手段，开发可精准靶向心脏的递送系统，为实现精准治疗提供新策略。

4.3针对分子机制开发联合疗法

鉴于铁死亡可能作为DOX化疗与脓毒症所致心肌损伤的共同机制通路，并受到表观遗传的调控，未来研究可着力开发并探索靶向铁死亡核心通路或调控关键表观遗传酶的药物联合治疗方案，以评估其潜在临床价值。

5小结

DOX和脓毒症均可造成严重的心肌损伤，其发生机制的关键环节为铁死亡。铁死亡的核心特征是脂质过氧化，GPX4是监视铁死亡的关键调控机制，而DOX与脓毒症均可下调铁死亡核心蛋白GPX4的表达并引起线粒体功能障碍，最终造成心肌损伤。此外，表观遗传通过参与对铁死亡的调控，在DOX和脓毒症造成的心肌损伤中亦发挥重要作用。基于上述机制，针对铁死亡分组通路或关键表观遗传调控节点进行干预，可能为防治DOX及脓毒症相关心肌损伤提供新的治疗方向，并有望改善此类患者的心脏预后。

（本文编辑：董哲）

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